Riesgo de adenomas colorrectales en pacientes con enfermedad celiaca: una revisión sistemática y metaanálisis
Risk of colorectal adenomas in patients with celiac disease: a systematic review and meta-analysis
J. Lasa
, 
, A. Rausch, I. Zubiaurre
, , A. Rausch, I. Zubiaurre
Departamento de Gastroenterología, Hospital Británico, Buenos Aires, Argentina
Recibido 16 marzo 2017, Aceptado 31 mayo 2017
Introducción y objetivos
Discusión y conclusión
La enfermedad celiaca es un trastorno autoinmune relativamente común, desencadenado por la exposición del intestino al gluten —una glicoproteína presente en el trigo, la cebada, el centeno, y la avena—1. Tradicionalmente, se ha descrito como una afección que causa la malabsorción de nutrientes, con rasgos clínicos comunes en pacientes pediátricos como la diarrea o el retraso del crecimiento. Sin embargo, las presentaciones atípicas pueden ser más comunes en los pacientes adultos, con manifestaciones clínicas como la anemia por deficiencia de hierro o la osteoporosis como posibles rasgos iniciales de la enfermedad2.
Una de las cuestiones más relevantes en cuanto a la enfermedad celiaca es el riesgo de desarrollar tumores tanto malignos como no malignos3. Su asociación con un riesgo aumentado de adenocarcinoma del intestino delgado, así como trastornos linfoproliferativos, como el linfoma de células T asociado a enteropatía, ha sido bien descrita4. Otras enfermedades neoplásicas pueden no tener una asociación igual de fuerte, como lo demostró el metaanálisis reciente llevado a cabo por Han et al.5, pero interesantemente, no se mostró una asociación significativa con el cáncer colorrectal. Sin embargo, la mayor parte de los estudios que evalúan una posible asociación entre la enfermedad celiaca y el cáncer colorrectal son retrospectivos y no siempre cuentan con un comparador válido. Además, la definición de la enfermedad celiaca, basada únicamente en hallazgos serológicos o en diagnósticos basados en biopsias, varía enormemente.
La mayor parte de cánceres colorrectales derivan de lesiones neoplásicas asintomáticas benignas, conocidas como adenomas6. Pueden ser detectadas y tratadas efectivamente por medio de la polipectomía quirúrgica o endoscópica, antes de progresar a un adenocarcinoma. Existen muchos factores de riesgo que incrementan las probabilidades de desarrollar adenomas colorrectales y su progresión a tumores malignos. De hecho, tener el conocimiento del verdadero alcance e influencia de tales factores de riesgo es crucial para decidirse por una colonoscopia de cribado o cualquier otra medida preventiva7.
No se ha evaluado de manera extensa si la enfermedad celiaca incrementa el riesgo de desarrollar adenoma colorrectal. Esto se vuelve relevante cuando se consideran los métodos de cribado tempranos para los pacientes con enfermedad celiaca. Nuestro objetivo fue determinar el riesgo de adenoma colorrectal en pacientes celiacos de acuerdo con la evidencia disponible.
Materiales y métodosCriterios de inclusión para el estudio
Nuestro metaanálisis se llevó a cabo de acuerdo con las recomendaciones del Grupo de Metaanálisis de Estudios Observacionales en Epidemiología (MOOSE, por sus siglas en inglés)8. Los estudios controlados con diseños de casos y controles y de cohorte se consideraron para la revisión. Los estudios observacionales no controlados y series de casos se excluyeron.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda electrónica en las bases de datos MEDLINE-Pubmed, EMBASE, LILACS, Cochrane Library y Google Scholar, abarcando el periodo de tiempo de 1966 a diciembre de 2016. La estrategia de búsqueda consistió en los siguientes términos MESH: «enfermedad celiaca» O «esprue celiaco» Y «colorrectal» O «neoplasia colorrectal» O «adenoma colorrectal». No hubo restricciones de idioma. También se revisaron las referencias citadas en los estudios relevantes identificados. Adicionalmente, se revisaron de manera manual resúmenes de la Digestive Disease Week y la United European Gastroenterology Week 2010-2016.
Dos autores hicieron la búsqueda bibliográfica de estudios potencialmente relevantes. Se revisaron los resúmenes compatibles para comprobar su cumplimiento con los criterios de elegibilidad. Los hallazgos de cada autor fueron comparados. Si se presentaba un desacuerdo sobre un estudio en particular, su inclusión era decidida por un tercer autor. Si se encontraba evidencia de información duplicada, se contactaba a los autores del artículo original para determinar la inclusión o exclusión de ese estudio.
Evaluación de calidad
La calidad metodológica de los estudios incluidos en el metaanálisis fue evaluada independientemente por dos autores empleando la escala de evaluación Newcastle-Ottawa para estudios de casos y controles y de cohorte9. Si se presentaba un desacuerdo sobre un tema en particular, la diferencia era resuelta por un tercer autor. Se utilizó la lista PRISMA para asegurar la calidad adecuada del metaanálisis.
Análisis estadístico
El metaanálisis se llevó a cabo utilizado el software Review Manager (REVMAN) versión 5.2 (Copenhague: El Centro Cochrane Nórdico, La Colaboración Cochrane 2013). Se evaluó la heterogeneidad utilizando la prueba estadística I2 y la prueba Chi cuadrada. Si no había heterogeneidad significativa, se utilizaba un modelo de efectos fijos para el análisis. El primer análisis trató sobre la prevalencia de cualquier tipo de adenoma colorrectal en pacientes con enfermedad celiaca, después del cual se analizó la prevalencia de adenomas avanzados entre los grupos comparados. En ambos casos, los resultados se describieron como razones de momios (RM) con sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%). Se realizaron análisis de sensibilidad cuando existía una heterogeneidad significativa o diferencias de calidad metodológicas. El posible sesgo de publicación se estimó por medio de la prueba de Egger.
Resultados
La búsqueda identificó 480 citas bibliográficas. De esas referencias, se escogieron para un posterior análisis 17 que potencialmente cumplían los criterios de inclusión. Catorce de esos estudios se rechazaron10-23: 2 incluían información duplicada, lo cual fue confirmado por sus autores, y los otros 12 comparaban la frecuencia de neoplasia colorrectal maligna pero no la presencia de adenomas colorrectales. Por último, se incluyeron 3 estudios para ser analizados, como se muestra en la figura 1. Esos estudios evaluaron a 367 pacientes con enfermedad celiaca y a 682 sujetos considerados como controles sanos. Los 3 estudios tenían diseños de casos y controles.
Dickey24 estudió a pacientes diagnosticados con enfermedad celiaca que eran mayores de 40 años, que presentaban un historial de hábitos intestinales alterados o anemia por deficiencia de hierro, y que fueron sometidos a colonoscopia. Los sujetos sanos eran pacientes mayores de 40 años que tenían un historial de hábitos intestinales alterados y/o anemia por deficiencia de hierro, pero que no habían sido diagnosticados con enfermedad celiaca. Lebwohl et al.25 incluyeron pacientes mayores de 40 años diagnosticados con enfermedad celiaca y que fueron sometidos a colonoscopia dentro de un periodo de 44 meses por cualquier razón. Los controles eran sujetos sanos que fueron sometidos a colonoscopia. El criterio de exclusión incluyó un historial de cáncer colorrectal. Por último, Pereyra et al.26 seleccionaron a pacientes con enfermedad celiaca mayores de 18 años que fueron sometidos a colonoscopia por cualquier razón y los compararon con un grupo de controles emparejados por edad, sexo, razón de referencia, e historial familiar de cáncer colorrectal. También analizaron la adherencia a una dieta libre de gluten para evaluar su impacto como predictor de neoplasia colorrectal. La edad promedio de los sujetos enlistados en cada uno de los estudios fue de más de 50 años.
La tabla 1 describe las características principales de los 3 estudios, y en la tabla 2 se describen sus características metodológicas. Ningún estudio se excluyó debido a limitantes metodológicas. La prueba de Egger mostró un riesgo significativo para sesgo de publicación (p<0.05).
Tabla 1.
Características de los estudios en el metaanálisis
| Autor | Ubicación | Sujetos | Controles | Definición de enfermedad celiaca | Resultados |
|---|---|---|---|---|---|
| Dickey | Irlanda del Norte | 69 pacientes con enfermedad celiaca o con hábitos intestinales alterados o anemia por deficiencia de hierro | 100 pacientes sin enfermedad celiaca con hábitos intestinales alterados o anemia por deficiencia de hierro | Anticuerpos + endoscopia y biopsias | Neoplasia colorrectal |
| Lebwohl et al. | Estados Unidos | 180 pacientes con enfermedad celiaca mayores a los 40 años | 346 sujetos sanos | No declarado claramente | Adenomas colorrectales; adenomas colorrectales avanzados |
| Pereyra et al. | Argentina | 118 pacientes con enfermedad celiaca mayores a los 18 años | 236 sujetos sanos emparejados por edad y sexo | Anticuerpos + endoscopia y biopsias | Adenomas colorrectales; adenomas colorrectales avanzados |
Tabla 2.
Características metodológicas de los estudios en el metaanálisis
| Autor | Definición de caso adecuada | Representatividad de casos | Selección de controles | Definición de controles | Comparabilidad de controles | Comprobación de exposición | Mismo método de comprobación |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dickey | Sí | Serie consecutiva | No | Sí | Sí | Laboratorio + biopsias | Sí |
| Lebwohl et al. | Sí | Serie consecutiva | No declarado claramente | Sí | Sí | No declarado claramente | Sí |
| Pereyra et al. | Sí | Serie consecutiva | Sí | Sí | Sí | Laboratorio + biopsias | Sí |
La figura 2 describe los hallazgos de prevalencia de adenomas colorrectales. Se incluyó en el presente metaanálisis un total de 1,049 pacientes. No se observó una heterogeneidad significativa (I2=26%). No hubo incremento en la prevalencia de adenoma colorrectal entre los pacientes con enfermedad celiaca al compararse con los controles (RM: 0.94 [0.65-1.38]). La prevalencia combinada de adenomas entre los pacientes con enfermedad celiaca fue del 12.53%, mientras que fue del 13.48% en los controles. Se valoró la prevalencia de adenomas avanzados únicamente en los estudios de Pereyra et al.26 y Lebwohl et al.25: este tipo de lesión se definió en ambos análisis como cualquier adenoma con un componente velloso predominante y/o displasia de alto grado y/o tamaño >10mm. No hubo diferencia significativa en la prevalencia de adenomas avanzados (RM: 0.97 [0.48-1.97]), como se muestra en la figura 3. Debe notarse que solo el estudio por Pereyra et al.26 contempló el posible enlace entre adherencia a la dieta y riesgo de adenoma colorrectal, mostrando que existía una prevalencia más alta de adenoma avanzado en los pacientes con enfermedad celiaca con una adherencia pobre a una dieta libre de gluten.
De acuerdo con los resultados de nuestro metaanálisis, la enfermedad celiaca no se asocia con un riesgo incrementado de adenomas colorrectales. Esto coincide con los hallazgos de otros estudios que valoraron el posible enlace entre la enfermedad celiaca y el cáncer colorrectal.
Como se mencionó anteriormente, la enfermedad celiaca tiene un riesgo bien establecido para el desarrollo de ciertas enfermedades neoplásicas, aun aquellas que no necesariamente están localizadas en el intestino delgado. Tal es el caso del carcinoma de células escamosas esofágicas27 o el carcinoma de la cavidad oral28. Sin embargo, el riesgo para neoplasia colorrectal no ha mostrado resultados significativos en los análisis de los estudios observacionales disponibles.
Pueden hacerse algunas observaciones interesantes de los resultados de nuestro metaanálisis. Primero, hubo una tasa de detección de adenoma considerablemente baja entre los pacientes con enfermedad celiaca y los controles saludables (12.53 y 13.48%, respectivamente), dado que la edad promedio de la población estudiada fue mayor de 50 años. De acuerdo con estudios publicados anteriormente, la prevalencia de adenomas colorrectales en la población de riesgo estándar es más alta29. Esto genera las siguientes dos preguntas: ¿Fueron seleccionados adecuadamente los grupos de controles de los estudios incluidos en el presente metaanálisis? ¿Fue precisa la prevalencia combinada de adenoma colorrectal encontrada en el grupo con enfermedad celiaca?
Uno de los aspectos más difíciles de los estudios de casos y controles es la selección de un grupo de controles adecuado. La baja prevalencia de adenomas colorrectales en los grupos de controles de los 3 estudios analizados deja claro que pudo haber existido un potencial sesgo. Consecuentemente, si la tasa de detección de adenomas en el grupo de pacientes con enfermedad celiaca fuera comparada con la tasa de detección de adenomas en estudios publicados anteriormente, se encontraría entonces una prevalencia significativamente más baja entre pacientes con enfermedad celiaca. Si esto es secundario a un verdadero riesgo de adenoma colorrectal más bajo entre pacientes con enfermedad celiaca —quizá debido a sus modificaciones de dieta— o a una sesgada prevalencia de adenomas en el grupo con enfermedad celiaca, no se sabe.
Otra observación interesante es que solamente Pereyra et al.26 consideraron la adherencia a una dieta libre de gluten como factor potencial que podría tener un rol en la modificación del riesgo para desarrollar adenomas colorrectales entre los sujetos con enfermedad celiaca. La gran mayoría de pacientes incluidos en el presente metaanálisis ya habían sido diagnosticados y tratados —un aspecto que podría tener un rol principal en la reducción de riesgo para neoplasia colorrectal—. De hecho, Pereyra et al. encontraron que una adherencia baja a una dieta libre de gluten era asociada de manera independiente con la presencia de adenomas (RM: 6.78 [1.39-33.2]). Con la evidencia que actualmente hay disponible, es imposible determinar si una dieta libre de gluten tiene un rol protector en esta cuestión.
Las preguntas formuladas en los párrafos anteriores pueden responderse potencialmente al considerar los estudios que evalúan el riesgo de adenomas colorrectales en pacientes adultos con enfermedad celiaca no tratada, o que fueron sometidos a colonoscopia inmediatamente después de iniciar el tratamiento para la enfermedad celiaca. Hasta donde sabemos, no existe un estudio aún que siga este tipo de diseño. Otro enfoque interesante sería realizar un estudio longitudinal basado en poblaciones que trate el tema, como anteriormente se ha hecho de otros aspectos relacionados con los pacientes con enfermedad celiaca. También es importante resaltar la naturaleza retrospectiva de los estudios incluidos en nuestro metaanálisis, y las limitantes lógicas inherentes en dicho diseño. Quizá la limitante más relevante fue el hecho de que otros riesgos para adenoma colorrectal, como tabaquismo, obesidad y diabetes, por mencionar algunos, no se contemplaron30. Tal información es vital para tener un conocimiento completo del riesgo inicial y potenciales factores de confusión que podrían tanto subestimar como sobrestimar la prevalencia de adenomas colorrectales.
La fortaleza principal de nuestro metaanálisis fue que resumió el análisis combinado de los 3 estudios los cuales, individualmente, poseían un tamaño de muestra algo limitado. Adicionalmente, describió las limitantes anteriormente mencionadas de la literatura médica existente sobre este tema específico, resaltando la necesidad de un abordaje diferente para responder las preguntas planteadas. En conclusión, la evidencia actualmente disponible no muestra un riesgo incrementado para adenomas colorrectales entre los pacientes con enfermedad celiaca, enfatizando la necesidad de más información para determinar de manera precisa la verdadera naturaleza de esta potencial asociación.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animales
Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Financiación
No se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este artículo/estudio.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de interés.
